Tentou, como o pai, seguir a carreira de comerciante, mas a tentativa foi em vão. 

Sonhou então, com as honras militares. Aos vinte anos alistou-se no exército de Gualtieri de Brienne que combatia pelo papa, mas em Spoleto teve um sonho revelador: Foi convidado a trabalhar para "o Patrão e não para o servo".

Suas revelações não parariam por aí. Em Assis, o santo dedicou-se ao serviço de doentes e pobres. Um dia do outono de 1205, enquanto rezava na igrejinha de São Damião, ouviu a imagem de Cristo lhe dizer: "Francisco, restaura minha casa decadente".

O chamado, ainda pouco claro para São Francisco, foi tomado no sentido literal e o santo vendeu as mercadorias da loja do pai para restaurar a igrejinha. Como resultado, o pai de São Francisco, indignado com o ocorrido, deserdou-o. 

Com a renúncia definitiva aos bens materiais paternos, São Francisco deu início à sua vida religiosa, "unindo-se à Irmã Pobreza". 

A Ordem dos Frades Menores teve início com a autorização do papa Inocêncio III e Francisco e onze companheiros tornaram-se pregadores itinerantes, levando Cristo ao povo com simplicidade e humildade.

O trabalho foi tão bem realizado que, por toda Itália, os irmãos chamavam o povo à fé e à penitência. A sede da Ordem, localizada na capela de Porciúncula de Santa Maria dos Anjos, próxima a Assis, estava superlotada de candidatos ao sacerdócio. Para suprir a necessidade do espaço, foi aberto outro convento em Bolonha.

Um fato interessante entre os pregadores itinerantes foi que poucos, dentre eles, tomaram as ordens sacras. São Francisco de Assis, por exemplo, nunca foi sacerdote.

Em 1212, São Francisco fundou com sua fiel amiga Santa Clara, a Ordem das Damas Pobres ou Clarissas. Já em 1217, o movimento franciscano começou a se desenvolver como uma ordem religiosa. E como já havia ocorrido anteriormente, o número de membros era tão grande que foi necessária a criação de províncias que se encaminharam por toda a Itália e para fora dela, chegando inclusive à Inglaterra.

Sua devoção a Deus não se resumiria em sacrifícios, mas também em dores e chagas. Enquanto pregava no Monte Alverne, nos Apeninos, em 1224, apareceram-lhe no corpo as cinco chagas de Cristo, no fenômeno denominado "estigmatização".

Os estigmas não só lhe apareceram no corpo, como foram sua grande fonte de fraqueza física e, dois anos após o fenômeno, São Francisco de Assis foi chamado ao Reino dos Céus.

Autor do Cântico do Irmão Sol, considerado um poeta e amante da natureza, São Francisco foi canonizado dois anos após sua morte. 

Em 1939, o papa Pio XII tributou um reconhecimento oficial ao "mais italiano dos santos e mais santo dos italianos", proclamando-o padroeiro da Itália.